荷兰人还不能统治环中国海。其原因是:东方海洋
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经济世界不是权力的空白。明朝官方从海洋退缩，海商和海盗成为海上的统治者。郑芝龙海上势力的日益扩张强盛，引起明朝统治者的恐惧，多次派兵追剿，但均失败。明政府既无力剿灭郑芝龙，又为了利用这支海上势力与荷兰人抗衡，镇压其他"海盗"，只好对郑芝龙施行绥抚。
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天启七年(1627年)，明廷起用曾经担任泉州知府的蔡善继任泉州巡海道，对郑芝龙进行招抚。郑芝龙率众到了泉州，见到了蔡善继。郑芝龙之弟郑芝虎、郑芝豹在会见后，认为朝廷没有诚意，于是鼓动郑芝龙等马上离开泉州，重新过起海上称雄的生活。
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由于郑芝龙集团力量的大幅度发展，对荷兰殖民者也造成很大威胁，荷兰船只一在中国海露面，就为郑芝龙集团截获，为此，天启七年(1627年)还发生一场驻台荷军与郑军的战争，结果荷军败北。
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崇祯皇帝即位后，同年自台湾率领十八芝进攻泉州，大破明朝福建舰队，燕京震动，朝廷招安海盗。崇祯元年(1628年)，闽南又遭大旱，饥民甚众。郑芝龙在熊文灿支持下，再度招纳漳、泉灾民数万人，"人给银三两，三人给牛一头"， 用海船运到台湾垦荒定居。在台湾历史上，郑芝龙是组织大规模移民的第一人。
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崇祯元年(1628年)七月朝廷，招抚郑芝龙。工科给事中颜继祖奏折写道:"海盗郑芝龙，生长于泉，聚徒数万，劫富施贫，民不畏官而畏盗。" 郑芝龙欲投降明朝中央政府，郑芝龙表示以"剪除夷寇、剿平诸盗" 为己任，九月就抚于福建巡抚熊文灿，率部降明，诏授海防游击，任"五虎游击将军"，离开他多年经营的海上贸易根据地台湾，坐镇闽海。此时，郑芝龙有部众3万余人，船只千余艘，仍率领原部，为明廷守备沿海以防海盗倭寇和荷兰人进攻，率军讨伐其他昔日结拜契兄弟海盗力量，包括李魁奇、钟斌，官至总兵。不久便返回福建泉州南安老家，成为当地首富，也是少数迎娶了日本人却仍能正式返回中国内地的海盗。
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崇祯三年(1630年)季春，郑芝龙在晋江安海镇建置豪华府地，历时3年又2个月告峻。安平成为郑芝龙拥兵自守的军事据点和海上贸易基地。据清·《嘉庆·赤店乡土志》载:郑府位于安平桥以北，西从西埭抵西港，北达西埯头，南临安平桥头，直通五港口岸，占地138亩。主构为歇山式五开间十三架，三通门双火巷五进院落。两旁翼堂、楼阁，亭榭互对，环列为屏障。东有"敦仁阁"，西有"泰运楼"，前厅为"天主堂"，中厅为"孝思堂"，规模宏耸。大厝背后辟有"致远园"，周以墙为护，疏以丘壑、亭台、精舍、池沼、小桥、曲径、佳木、奇花异草。 迄永历九年(1655年)，郑成功毁家复明，自焚宅第。
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1633年芝龙于福建沿海金门海战击溃荷兰东印度公司舰队，从此控制海路、收取各国商船舶靠费用，郑芝龙也因此迅速富可倾国。俨然称为闽南的领主与海上霸主，并对缴保护费给芝龙的商船(一艘大船需缴三千两银钱)，给予郑家的令旗;如不缴费而想经过芝龙海域的，恐怕难逃被劫的命运。芝龙如此强横，使荷兰东印度公司营运不宁，荷兰人数度联合其他势力合取芝龙，但芝龙仍持续扩张其势力，并将荷兰人次次打败。史载:"凡海舶不得郑氏令旗者，不能来往。每舶例入三千金，岁入千万计，以此富敌国，自筑城安平镇";"从此海氛颇息，通贩洋货，内客外商，皆用郑氏旗号，无儆无虞，商贾有二十倍之利，芝龙尽以海利交通朝贵，寖以大显""、"八闽以郑氏为长城"。至此，郑芝龙的通商范围广及东洋、南洋各地:大泥、浡尼、占城、吕宋、魍港、北港、大员、平户、长崎、孟买、万丹、旧港、巴达维亚、麻六甲、柬埔寨、暹罗，据估计，兵力有:包涵汉人、日本 人、朝鲜人、南岛语族、非洲黑人等各色人种高达廿万人的军力，拥有超过三千艘大、小船的船队，成为华 东与华 南海洋世界的唯一强权。
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不久，郑芝龙应明朝廷要求，继续率军讨伐其他昔日结拜契兄弟海盗仅存最大股力量刘香，于虎门大获全胜，名震福建官至都督。不久福建省内发生旱灾，郑芝龙提议载饥民移民台湾，并给予移民十分优惠的资助条件，有人认为其为开创了大规模移民台湾之先河，亦有学者认为无证据表示此提议曾执行。
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台湾土地肥沃，因此而引发了汉人向台湾岛移民的浪潮，这是历史上首次大规模有组织的由大陆向台湾移民。当时荷兰东印度公司统治台湾南部，在大员(今台南市)修筑热兰遮城、普罗民遮城两城，驻防近两千人，但大陆移民却多达数万。此外本业的贸易商业上，在日本锁国后，只许中国人和荷兰人前往贸易，郑芝龙借由对日本的贸易，因而更富。
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崇祯十七年(1644年)，南明弘光皇帝册封郑芝龙为南安伯，福建总镇，负责福建全省的抗清军务。
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弘光元年(1645年)，郑芝龙、郑鸿逵兄弟在福州奉明唐王朱聿键为帝，年号隆武，郑芝龙被册封为南安候，负责南明所有军事事务，一时间权顷朝野，短短的几个月时光是郑芝龙政治生涯的顶峰。虽然有理想的唐王想打回自己的老家北京，但他这位不太有理想的部下并不打算北伐，郑芝龙认为:"明朝清朝一回事，不就是换个主子吗?"这为后来他投降清朝埋下伏笔。
